Run-D.M.C. machten als einer der ersten Acts im Hip Hop die Beziehung zwischen MC und DJ zum Thema und haben nicht nur musikalisch, sondern auch durch ihre Street-Style-Outfits Trends gesetzt und dem Hip Hop den Weg in den Mainstream geebnet. Als erste Rap Gruppe wurden Run-D.M.C. 1984 mit einer goldenen Schallplatte ausgezeichnet und für ihren Crossover-Song „Walk This Way“, in Zusammenarbeit mit der Rockband Aerosmith, für einen Grammy nominiert. Ihre wichtigsten Alben sind „Run-D.M.C.“ (1984), „King Of Rock“ (1985) und das von Rock-Produzenten Rick Rubin produzierte „Raising Hell“ (1986). Insgesamt veröffentlichten Run-D.M.C. sieben Alben. Als 2002 „Jam Master Jay“ ermordet wurde, löste sich die Gruppe auf.
Joseph „Run“ Simmons begann seine Karriere als DJ des Rappers Kurtis Blow, den Simmons Bruder Russel Simmons (späterer Gründer von Def Jam Records) managte. Sein Freund Darryl McDaniels wollte eigentlich Profisportler werden, entschied sich aber für die Musik, nachdem er sich ein Turntable-Set gekauft hatte.
Simmons überredete McDaniels zu rappen, dieser schrieb zwar Rhymes und nannte sich „Easy D“, weigerte sich aber zunächst, vor Publikum aufzutreten. Im Two-Fifths Park in Hollis, Queens, rappten die zwei Freunde für den schon bekannteren Jason Mizell, damals „Jazzy Jase“ später „Jam-Master Jay“, und engagierten ihn als ihren offiziellen DJ. Simmons Bruder Russel wurde ihr Manager und gab den drei Teenagern gegen ihren Willen den Namen Run-D.M.C.
1983 unterschrieben Run-D.M.C. ihren ersten Plattenvertrag und veröffentlichten im selben Jahr ihre erste Single „Its Like That/Sucker MCs“. Ihr Sound war eine Revolution im Hip Hop und Run-D.M.C wurden Aushängeschild der „New School Of Hip Hop Music“.
Sie waren als erster Rap Act auf dem Cover des ROLLING STONE abgebildet und wurden als zweite Hip Hop Gruppe in die Rock´n´Roll Hall Of Fame aufgenommen.
Das Video zur Single „King Of Rock“ war das erste Rap Video das auf MTV gezeigt wurde und Run-D.M.C. wurden als erster Rap Act mit Gold und Multi-Platin ausgezeichnet. In Zusammenarbeit mit der Rockband Aerosmith nahmen sie den späteren Crossover aus Rock und Rap mit dem Song „Walk This Way“ vorweg und gingen auch im Jahre 2002 noch gemeinsam auf Tour.
Gerüchte kreisten schon länger über eine Trennung von Run-D.M.C., angeblich hatte Simmons – mittlerweile auch als Songwriter für John Lennon, Sarah McLachlan u.a. etabliert – genug vom Hip Hop. Als „Jam Master Jay“ 2002 in seinem Studio ermordet wurde, löste sich die Gruppe auf.
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